近日，AceLink Therapeutics宣布美國食品和藥物管理局 (FDA) 已批準其主導項目AL1211的2期臨床試驗。
AceLink Therapeutics首席執行官兼創(chuàng )始人沈宇喬博士表示：“AL1211獲得FDA的臨床試驗準許標志著(zhù)AceLink的一個(gè)重要臨床里程碑。我們致力于為法布雷病和1型戈謝病患者提供差異化的口服治療，這些患者迫切需要一種更便捷有效的療法來(lái)替代現有的酶替代療法，并最終獲得更好的生活質(zhì)量?！?/p>
AL1211 是一種口服葡萄糖神經(jīng)酰胺合酶（GCS）抑制劑，經(jīng)優(yōu)化設計可用于治療多個(gè)鞘糖脂貯積病，包括法布雷病和1型戈謝病。1期臨床試驗評估了口服AL1211在健康志愿者中單次給藥劑量遞增和多次給藥劑量遞增。單次給藥劑量最高60 mg，多次給藥劑量最高30 mg，每天一次持續14 天。試驗發(fā)現AL1211的安全性和總體耐受性良好。AL1211血漿水平的劑量依賴(lài)性增加與血漿葡萄糖神經(jīng)酰胺（GCS 抑制的藥效學(xué)標志物）的減少相關(guān)，30 mg劑量水平使葡萄糖神經(jīng)酰胺減少78%。法布雷病的致病脂質(zhì)神經(jīng)酰胺三己糖苷（Gb3）也顯著(zhù)減少。
AceLink首席醫學(xué)官Pedro Huertas，MD.，Ph.D.表示：“FDA的這一決定對我們團隊來(lái)說(shuō)是一項重要成就。鑒于我們的1期研究取得了令人鼓舞的結果，我們期待在2期項目中進(jìn)一步研究 AL1211，努力為最需要的患者帶來(lái)一種新穎的治療選擇，我們的臨床團隊已經(jīng)努力為這一刻做好了準備，我們渴望以最快的速度進(jìn)行患者招募?！?/p>
2期試驗設計
這項2期試驗是一項研究AL1211在有意愿從酶替代療法 (ERT) 轉為底物減少療法的經(jīng)典型法布雷病男性患者中的安全性和藥理活性的隨機、陽(yáng)性對照、劑量探索研究。
關(guān)于A(yíng)L1211
AL1211是一種非腦穿透性口服GCS（葡萄糖神經(jīng)酰胺合酶）抑制劑，GCS催化鞘糖脂合成路徑的第一步。鞘糖脂是一組生物活性分子，在各種細胞過(guò)程和疾病中起重要作用。法布雷病是由基因突變引起的，該突變會(huì )導致神經(jīng)酰胺三己糖苷（Gb3）及其代謝物lyso-Gb3在細胞內的異常堆積，造成全身多器官病理變化。
通過(guò)阻斷GCS的活性，AL1211旨在減少這種毒性積累、減少炎癥并改善器官功能，最終減緩疾病進(jìn)展。AL1211對GCS有高效抑制效力并具其他藥理特性，適合每日一次口服給藥。值得注意的是，該療法不穿過(guò)血腦屏障，這意味著(zhù)它不會(huì )進(jìn)入大腦，因此減少了對中樞神經(jīng)系統產(chǎn)生不利影響的可能性。
關(guān)于GCS抑制劑
GCS（葡萄糖神經(jīng)酰胺合酶）催化鞘糖脂合成路徑的第一步，鞘糖脂是一組生物活性分子，在各種細胞過(guò)程和疾病中起重要作用。GCS抑制劑減少鞘糖脂的產(chǎn)生，從而對這些脂質(zhì)積累引起的疾病如法布雷病和戈謝病產(chǎn)生治療作用。
關(guān)于法布雷病
法布雷病是一種罕見(jiàn)的鞘糖脂（脂肪）代謝遺傳性疾病，由溶酶體酶α-半乳糖苷酶A（α-Gal A)缺乏或活性明顯缺陷所致。 這種疾病屬于一組稱(chēng)為溶酶體貯積癥的疾病。 這種酶缺乏是由α-半乳糖苷酶A（GLA）基因的改變（突變）引起的，該基因指導細胞制造α-半乳糖苷酶 A (α-Gal A)。溶酶體充當細胞內的主要消化渠道。溶酶體內的酶分解或消化特定的化合物和細胞內結構。α-Gal A的功能是通過(guò)從末端去除半乳糖來(lái)分解稱(chēng)為糖脂的復雜糖-脂分子，特別是神經(jīng)酰胺三己糖苷（GL-3 或 Gb3）、其脫酰形式Lyso-GL-3/Gb3和相關(guān)糖脂。酶缺乏會(huì )導致GL-3/Gb3和相關(guān)糖脂在體內細胞中的持續積聚，導致細胞異常和器官功能障礙，特別影響小血管、心臟和腎臟（Desnick 2001，Germain 2010）。
關(guān)于A(yíng)ceLink Therapeutics, Inc.
AceLink Therapeutics成立于2018年，是一家臨床階段制藥公司，致力于開(kāi)發(fā)下一代口服底物減少療法（SRT），以解決未滿(mǎn)足的重大醫療需求并改善患有遺傳性鞘糖脂代謝疾病患者的生活質(zhì)量。該公司正在開(kāi)發(fā)一系列突破性療法，包括針對法布雷病和1型戈謝病的2期項目。